Si observamos la gran variedad de organismos que nos rodean, podremos darnos cuenta que todos ellos poseen su propio y particular esquema estructural, es decir, su propio plan corporal. Las extremidades por ejemplo, son estructuras especializadas de composición semejante, tanto brazos como piernas están hechos de huesos y músculos, pero sus detalles más finos hacen que éstas sean lo suficientemente diferentes como para cumplir su función. La diferenciación de las extremidades, ocurre durante la embriogénesis, gracias a la acción de un grupo de genes especializados, llamados GENES HOMEÓTICOS.

Pero los genes homeóticos, no solo controlan la especialización en función y estructura de las extremidades, sino que son responsables de hechos muy tempranos del desarrollo, como es la determinación del eje antero-posterior en la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster y de otros procesos que ocurren en estadios muy tardíos, como la diferenciación de las neuronas en el gusano Caenorhabditis elegans. Estos fenómenos ocurren gracias a la expresión diferencial de estos genes a lo largo del individuo, los que codifican para unas proteínas particulares que poseen en su extremo amino terminal un dominio codificado por un homeobox, llamado homeodominio.

Cabe hacer notar que no todos los genes con homeobox son genes homeóticos, ya que el homeobox es un motivo o secuencia en el DNA, mientras que 'homeótico' es una descripción funcional para los genes que producen las transformaciones homeóticas.

¿Que es un homeobox?

El homeobox fue descrito en 1983, como un fragmento de DNA de 180 pares de bases ordenadas en la forma de un motivo altamente conservado, esto es, una secuencia de nucleótidos en el DNA con una amplia distribución evolutiva, desde las levaduras pasando por las plantas, hasta el hombre. Esta secuencia de DNA codifica para un péptido de 60 aminoácidos de largo, denominado homeodominio que se ubica en el extremo amino terminal de la proteína. En diferentes genes con homeobox el homeodominio es similar pero no el mismo, de hecho la comparación de sus secuencias proporciona las bases para clasificar a estos genes.

El homeodominio de 60 aminoácidos muestra una estructura de unión al DNA llamada hélice-vuelta hélice, la secuencia de unión al DNA ha sido descrita como 5'AAT 3'. El sitio de reconocimiento del DNA es la hélice 3, denominada hélice de reconocimiento, la que se ubica en el surco mayor de la doble hebra de DNA, proporcionando la mayoría de los puentes de hidrógeno que se forman con las bases del DNA.

Genes Homeóticos en Drosophila

Los primeros genes homeóticos descubiertos fueron los que controlan el desarrollo en Drosophila. Ciertas mutaciones en un gen denominado Antennapedia, alteran la identidad de varios segmentos corporales, transformando las antenas (que normalmente están en la cabeza), en una pata. Este tipo de mutación es la denominada mutación Homeótica Fig.1.

Figura 1. A la izquierda se observa una mosca Drosophila con antenas normales a la derecha se muestra la mutación homeótica que hace que la mosca presente patas en lugar de antenas

Los genes homeóticos, normalmente son responsables de los destinos celulares durante el desarrollo de este insecto, controlando la segmentación y la identidad de los segmentos. Las mutaciones homeóticas provocan que las estructuras que normalmente se encuentran en un segmento corporal de la mosca, sean substituidas por estructuras que normalmente se encuentran en otro segmento. Incluso se piensa que estas mutaciones no sólo inducen cambios en las estructuras, sino que todo el segmento se desarrolla como si fuera una región diferente del cuerpo.

En Drosophila, muchos de los genes con homeobox, codifican para proteínas que se unen a DNA. Estas proteínas son reguladoras de la transcripción (síntesis de RNA mensajero DNA dependiente) involucradas en el control de la diferenciación y el desarrollo de este insecto.

Genes Homeóticos e n otros organismos

Luego que los genes homeóticos fueron descubiertos, la secuencia encontrada en Drosophila, sirvió para diseñar una sonda que fue usada para buscar homeoboxes en otros organismos. El resultado de la búsqueda fue que además de Drosophila estas secuencias se encuentra en todos los organismos en que se pesquisaron. Insectos, peces, aves, anfibios y mamíferos mostraron poseer genes con un homeobox de secuencia similar a la encontrada en Drosophila.

 Evolución de los genes con homeobox

Los genes con homeobox se encuentran alineados en complejos o 'clusters' dentro de un mismo cromosoma. El 'cluster' es el producto de la duplicación en tandem de un gen primordial, en un proceso denominado recombinación o crossing-over desigual. En Drosophila se encuentra presente el cluster primordial, el que se ha dividido en dos, los 'clusters' o complejos Antennapedia y Bithorax.

Este complejo se ha cuadruplicado, debido a la duplicación de determinadas regiones del cromosoma, lo que ha transformado los dos complejos de Drosophila en cuatro grupos de este

tipo de genes en mamíferos. En ratón y humanos encontramos el mismo número de genes, dispuestos en el mismo orden (Fig. 2) en cuatro complejos diferentes. La alineación vertical de estos cuatro grupos permite definir los genes parálogos. Estos genes ocupan la misma posición en cada complejo, han evolucionado del mismo gen primordial, tienen una secuencia similar y a menudo presentan un patrón de expresión similar durante el desarrollo, es decir durante el desarrollo del embrión se expresan en las mismas regiones y en los mismos momentos.

Figura 2. La ilustración muestra los dos complejos de Drosophila, que en ratón y humanos se ha transformado en cuatro complejos diferentes. La alineación vertical de estos cuatro grupos permite definir los genes parálogos.  Estos genes ocupan la misma posición en cada  complejo, han evolucionado del mismo gen primordial, un patrón de expresión similar durante el desarrollo, es decir durante el desarrollo del embrión se expresan en las mismas regiones y en los mismos momentos.

Conservación de la función durante la evolución

En los diferentes genes con homeobox, sólo la secuencia del homeobox se ha conservado durante la evolución de los organismos. Por ejemplo, se ha descrito que el gen Antennapedia en Drosophila y el gen del tipo Antennapedia en humanos son funcionalmente equivalentes en moscas transgénicas, esto es, al introducir el gen Antennapedia humano en Drosophila, este gen induce la formación de, una pata de insecto y no una de humano. También se ha descrito que el gen Engrailed de Drosophila puede rescatar a un mutante de este gen en ratón, es decir, el gen de la mosca es capaz de hacer el mismo trabajo en el ratón, lo que indica su similitud en la función aunque el organismo del que proviene sea tan diferente y lejano evolutivamente hablando.

Genes homeoticos no alineados en un complejo

Estos genes no se encuentran agrupados en ningún complejo, más bien se hayan dispersos en el genoma. De hecho en mamíferos, se han descrito al menos dos o tres genes de este tipo, que son homólogos a cada uno de los genes dispersos que se pueden encontrar en Drosophila. Los genes dispersos generalmente poseen homeoboxes algo divergentes con respecto a los homeoboxes de los genes que se alinean en complejos. De hecho los genes que se ordenan en complejos son denominados genes HOX y los que están dispersos no.

Algunos ejemplos de estos genes dispersos, encontrados en mamíferos incluyen a Engrailed (En), Distal-less (Dlx), Paired (Pax) y muchos otros que sumados son muchos más que los que se encuentran en los complejos ya descritos.

¿Qué hacen exactamente los genes con homeobox ?

Como dijimos antes, los genes homeóticos en Drosophila se ordenan en dos complejos: Antennapedia y Bithorax. Cada complejo contiene varios genes con funciones análogas: los del complejo Bithorax controlan las diferencias entre los segmentos toráxicos y abdominales del cuerpo, mientras que los genes del complejo Antennapedia controlan las diferencias entre los segmentos toráxicos y los de la cabeza.

Debido a que el homeodominio de los genes con homeobox se muestra altamente conservado, ha sido relativamente fácil encontrar homólogos de los genes de Drosophila en otras clases de animales. Han sido encontrados en organismos tan disímiles como, Hydra, nematodos, y lombrices de tierra, moscardones, moluscos, erizo de mar, peces, anfibios, aves y mamíferos. En todos ellos los genes con homeobox se agrupan en complejos. En ratón los complejos han sido denominados Hox A, Hox B, Hox C, y Hox D, cada uno ubicado en diferente cromosoma. Cada uno de estos genes tiene su contraparte en Drosophila dada la similitud de sus homeoboxes.

Anteriormente dijimos que los complejos genes con homeobox en ratón, se ordenan linealmente en los cromosomas, y que el orden en que ellos se encuentran es el mismo tanto en mamíferos como en insecto. A esto se agrega el hecho de que cada uno de los cuatro complejos de ratón se habría originado por la duplicación de los complejos encontrados en insecto, manteniendo su organización básica.

Al comparar las regiones de expresión de estos genes por hibridización in situ, (que permite encontrar el mensajero del gen de interés) usando sondas provenientes de genes con homeobox de Drosophila, se puede observar que la expresión de estos genes ocurre de una manera lineal, del mismo modo en que ellos se ordenan en el complejo, genes en el extremo 5' del complejo tienen una expresión más anterior, genes en el extremo 3' lo harán más posteriormente.

Este patrón de expresión se puede observar más fácilmente durante el desarrollo del tubo neural, pues salvo algunas excepciones, el orden anatómico de la expresión mantiene el orden que los genes tienen en el complejo.

Aunque no se conoce claramente el mecanismo de segmentación en insectos, lo que si se puede afirmar es que el eje cabeza-cola en mamíferos, es homólogo al de insectos y que el mismo grupo de genes es responsable de lo que se han denominado Valores Posicionales Antero-posterior de nuestras células.

Pero los complejos Hox han adquirido funciones en la especificación de valores posicionales de partes del cuerpo de los vertebrados que han evolucionado recientemente, como son las extremidades. Estos valores posicionales se observan claramente durante el desarrollo de las extremidades; en pollo se ha demostrado que en los brotes de las extremidades anteriores el complejo Chox-A (C del inglés chicken: pollo) es responsable de la información posicional del eje proximal distal, donde los genes más 5'en el complejo, tiene una expresión próximal y los 3', una expresión más distal. Incluso otro de los complejos, el Chox-D es responsable del eje antero-posterior de la extremidad.

En células de la región que van a formar el ala se introdujo un gen Hox, responsable de la formación de una pata (Choxd-11). El resultado fue la formación de una pata en lugar de un ala. Obviamente, cuando se originaron las extremidades en los vertebrados, ellos optaron por diferentes sets de genes Hox para controlar la formación el patrón de formación de la extremidad, así mismo como ocurre en la determinación del eje antero-posterior del cuerpo.

Un problema que queda por resolver, es el de saber cómo estos sets de genes son regulados, es decir qué o quién los enciende o apaga. Algunos estudios han demostrado que el ácido retinoico controla la expresión de estos genes, tanto en el eje principal del cuerpo como en los ejes de las extremidades. Lo que queda por averiguar es cómo es ejercido este control y cuál es su papel durante el desarrollo embrionario normal de los individuos.

Hasta ahora los genes HOM/Hox han sido la evidencia más espectacular de un sistema muy conservado, de control del desarrollo. Hoy en día, con el conocimiento de las secuencias del DNA de los genomas de una variedad de organismos, será posible la búsqueda de homologías tanto en la secuencia como en la función, entre genes de invertebrados y vertebrados. De hecho el estudio de organismos más pequeños y más simples del mundo animal, como moscas y gusanos permitirá dilucidar los misteriosos mecanismos que se esconden tras el proceso de su desarrollo y el nuestro.